Del
Variationer efter den 1. januar 2010 - spørgsmål og svar
Fra og med den 1. januar 2010 trådte nye regler for variationer i kraft. Den gældende variationsforordning er "Kommissionens forordning (EF) Nr. 1234/2008 af 24. november 2008 om behandling af ændringer af betingelserne i markedsføringstilladelser for humanmedicinske lægemidler og veterinærlægemidler".
Kan vi søge om opdatering af specifikationen for et lægemiddelstof fra hidtil ikke at være kontrolleret i henhold til en farmakopé til overholdelse af en Ph. Eur. monografi som en type IAIN -B.III.2.a variation, såfremt vi ønsker at beholde en in-house metode (f.eks. en urenhedsmetode) i stedet for en af de officielle metoder i Ph. Eur. monografien?
Nej, ændringen kan ikke søges som en type IAIN - B.III.2.a variation.
Såfremt en ’in-house’ metode beholdes i stedet for Ph. Eur. metoden, anser vi ikke betingelse nr. 1 (ændringen foretages alene for at overholde Ph. Eur. monografien) og nr. 4 (yderligere validering af en ny eller ændret farmakopémetode er påkrævet) for type IAIN B.III.2.a for at være opfyldt.
Krydsvalidering af ’in-house’ metoden og Ph. Eur. metoden er nødvendig for at påvise, at de to metoder er ækvivalente. Dette tolkes som, at yderligere validering af Ph. Eur. metoden er nødvendig.
Ændringen skal i stedet søges som en type IB variation - B.III.2.a.
Gælder variationsforordningen også de rent nationale variationer?
Variationsforordningen gælder for lægemidler, der er godkendt efter den centrale procedure, proceduren for gensidig anerkendelse eller den decentrale procedure. Sundhedsstyrelsen har imidlertid besluttet, at også lægemidler godkendt efter den rent nationale procedure, i videst mulige omfang skal behandles i overensstemmelse med den nye forordning.
Det betyder bl.a., at der ved enhver variationsansøgning (uanset godkendelsesprocedure) skal anvendes det samme ansøgningsskema.
Har variationsforordningen indflydelse på Medicinpriser?
Nej. For så vidt angår Medicinpriser gælder det fortsat, at ændringer skal meddeles Sundhedsstyrelsen senest 14 dage før, ændringen skal træde i kraft i Medicinpriser.
Er en a-gruppering det samme som en såkaldt ”Annual Report”?
Variationer af type IA kan grupperes i en a-gruppering, når:
- samme variation af type IA dækker flere markedsføringstilladelser, eller
- flere identiske variationer af type IA til flere markedsføringstilladelser, eller
- flere variationer af type IA til en markedsføringstilladelse.
Variationer af type IA kan gennemføres uden forudgående godkendelse af Sundhedsstyrelsen og skal meddeles Sundhedsstyrelsen senest 12 måneder efter gennemførelsen.
En "annual report” er en meddelelse (notificering) om en eller flere af sådanne type IA variationer, og en ”annual report” kan indeholde en eller flere a-grupperinger.
Træffer Sundhedsstyrelsen afgørelsen om alle variationer i en gruppering på én gang?
Ved en grupperet ansøgning træffer Sundhedsstyrelsen én afgørelse, der omfatter alle variationerne i gruppen. Denne afgørelse kan indeholde både godkendelser og afslag.
Kan en variationsansøgning trækkes tilbage, før der foreligger en afgørelse?
Såfremt ansøger ikke ønsker, at en variationsansøgning skal behandles færdig, skal dette hurtigst muligt meddeles til Sundhedsstyrelsen. Dette gælder også ved hel eller delvis tilbagekaldelse af en grupperet ansøgning.
Tilbagekaldelse af en variationsansøgning har som udgangspunkt ikke indflydelse på Sundhedsstyrelsens opkrævning af gebyrer.
Hvordan beregnes reduceret gebyr efter § 12 i gebyrbekendtgørelsen?
Som hovedprincip betales et fuldt gebyr per lægemiddel (Dsp-nr.) og reduceret gebyr for efterfølgende lægemiddelformer og –styrker, hvis der er tale om den samme ændring (variation). Det gælder uanset, om der søges om flere variationer, som er grupperet som a- eller b-gruppering efter variationsforordningens § 7, stk. 2, a) og b), eller om en enkeltstående variation.
Eksempler
Enkeltstående variation:
Der ansøges om ny råvarefremstiller (B.I.a.1.b) for lægemiddelform med flere styrker. Under forudsætning af, at den faglige vurdering af ASMF/EDMF og tilhørende dokumentation fra ansøger (Applicant) er den samme uanset styrke, betales fuldt gebyr for den første styrke og reduceret gebyr for de efterfølgende styrker.
Der ansøges om udvidelse af opbevaringstiden for flere styrker af samme lægemiddelform (B.II.f.1.b.1). Under forudsætning af, at den faglige vurdering for alle styrker er den samme (en stabilitetsprotokol), betales fuldt gebyr for den første styrke og reduceret gebyr for de efterfølgende styrker.
A-gruppering:
Der ansøges om sletning af obsolet krav (B.II.d.1.d) og stramning af grænse (B.II.d.1.a) i færdigvarespecifikation, der anvendes i et lægemiddel (samme DSP-nr.). Under forudsætning af, at den faglige vurdering er den samme uanset lægemiddelform og styrke, betales der fuldt gebyr for de 2 første type IA variationer og efterfølgende reduceret gebyr for alle lægemiddelformer og styrker.
Der ansøges om sletning af obsolet krav (B.II.d.1.d) og stramning af grænse (B.II.d.1.a) i færdigvarespecifikation, der anvendes i flere lægemidler (flere DSP-numre) fra samme MAH. Under forudsætning af, at den faglige vurdering er den samme uanset lægemiddelform og styrke, betales der fuldt gebyr for de 2 første type IA variationer per lægemiddel (DSP-nr.) og efterfølgende reduceret gebyr for alle lægemiddelformer og styrker inden for samme DSP-nr.
Der ansøges om navneændring for færdigvarefremstiller (A.5), som anvendes for flere lægemidler (flere DSP-numre) fra samme MAH. Der betales fuldt gebyr for den første type IA variation per lægemiddel (DSP-nr.) og efterfølgende reduceret gebyr for alle lægemiddelformer og styrker indenfor samme DSP-nr.
B-gruppering:
Der ansøges om udvidelse af en grænse i færdigvarespecifikationen (B.II.d.1.e) og som følge heraf en udvidelse af opbevaringstiden (B.II.f.1.b1) for flere styrker af en lægemiddelform inden for samme lægemiddel (DSP-nr.). Under forudsætning af, at den faglige vurdering for alle styrker er den samme (dvs. samme udvidelse af grænse og stabilitetsprotokol), betales for den første styrke 1 fuldt gebyr per variation i gruppen og for de efterfølgende styrker reduceret gebyr per variation i gruppen.
Undtagelser (efter den rene nationale procedure)
Ændringer, som foretages for flere lægemidler (flere DSP-numre), der ikke medfører opdateringer af produktresuméet.
Ændringer i råvarer, som indgår i flere lægemidler eller flere lægemiddelformer og styrker:
For hver af de nævnte variationer af type IA, IAIN, IB og II inden for klassificeringerne A.3-4 og A.7, B.I.a.1-4, B.I.b.1.a-d, B.I.b.2.a-c, B.I.c-d B.II.c og B.III.1-2 betales 1 fuldt gebyr for den første variation og reduceret gebyr for den samme variation på hver af de efterfølgende lægemiddelformer, styrker og øvrige berørte lægemidler (Dsp-numre).
Ændringer vedrørende emballage, som omfatter flere lægemidler eller flere lægemiddelformer og styrker:
For variationer af type IA, IAIN, IB og II inden for klassificeringen B.II.e.2-3,6-7 betales 1 fuldt gebyr for den første variation og reduceret gebyr for den samme variation på hver af de efterfølgende lægemiddelformer, styrker og øvrige berørte lægemidler (Dsp-numre).
Ændring af fremstiller for færdigvare, som omfatter flere lægemidler eller flere lægemiddelformer og styrker:
For variationer af type IA og IAIN inden for klassificeringen A.5-7 betales 1 fuldt gebyr for den første variation og reduceret gebyr for den samme variation på hver af de efterfølgende lægemiddelformer, styrker og øvrige berørte lægemidler (Dsp-numre).
Undtagelser (National og MRP procedure)
Ændringer i produktresuméer for samme lægemiddel, med forskellige lægemiddelformer og styrker:
For indikationsændringer (afsnit 4.1 – humane lægemidler og afsnit 5.1 – veterinære lægemidler) betales fuldt gebyr for den første variation og reduceret gebyr for efterfølgende lægemiddelformer og styrker.
For doseringsændringer (afsnit 4.2 – humane lægemidler og afsnit 5.7 – veterinære lægemidler) betales fuldt gebyr for den første variation og reduceret gebyr for efterfølgende lægemiddelformer og styrker.
For andre ændringer i produktresuméet (afsnit 4.3-5.3 – humane lægemidler og afsnit 4.0-4.2, 5.2-5.6 og 5.8-5.12 – veterinære lægemidler) betales fuldt gebyr for den første variation og reduceret gebyr for efterfølgende lægemiddelformer og styrker.
Vil reglerne i variationsforordningen medføre administrative lettelser for Sundhedsstyrelsen?
Nej, Sundhedsstyrelsen vurderer umiddelbart ikke, at variationsforordningen med tilhørende vejledninger vil medføre et lavere ressourceforbrug end hidtil. Mulighederne for ”annual reports”, grupperinger og worksharing forventes således ikke at indebære administrative lettelser for styrelsen.
Er det korrekt, at variationsforordningen indebærer, at afregistrering af enkelte former og styrker inden for samme DSP-nummer er en variation?
Ja. Ifølge guideline om klassificering fra Kommissionen, skal afregistrering af en form eller en styrke (delvis afregistrering) klassificeres som en variation af type IB (nr. C.I.7.a eller b).
Man skal endvidere være opmærksom på, at for MRP/DCP-produkter defineres et samlet produkt efter hovedprocedurenummeret og altså ikke som et DSP-nummer. Da der kan være flere hovedprocedurenumre på et DSP-nummer, vil afregistrering af den sidste styrke på et hovedprocedurenummer ikke skulle køres som en variation, men som en afregistrering via DKMA, selvom der er flere former/styrker tilbage på samme DSP-nummer.
For nationale produkter vil det derimod gælde, at DSP-nummer er bestemmende for, om produktet skal afregistreres (alle former og styrker), eller om det er en variation (der er styrker eller former tilbage på DSP-nummer).
Skal den obligatoriske tillægsside fortsat anvendes ved rent nationale variationer efter den 1. januar 2010?
Nej, tillægssiden skal ikke længere anvendes.
Kan man fortsat samle flere ændringer for lægemidler godkendt efter den rene nationale procedure i en enkel variationsansøgning?
Ja, indtil videre kan man ligesom i den tidligere variationsprocedure samle flere ændringer under samme variation, hvis de falder ind under samme hovedændring og undernummer.
Eksempelvis kan flere tilføjelser af tests til færdigvarespecifikationen søges som én type IA variation, hvis hver ændring opfylder betingelserne i variationsguidelinen under B.II.d.1.c.
Denne regel gælder kun for lægemidler godkendt efter den rene nationale procedure.
På nuværende tidspunkt ved vi ikke, om man vil acceptere noget lignende i MRP/DCP. Undtagelsen fra denne regel er ansøgning om flere fremstillere af lægemiddelstof (B.I.a.1, B.III.1) eller færdigvare (B.II.b.1-2), som ikke kan søges som enkel variation.
Hvordan skal nedsættelse af opbevaringstiden eller ændring af opbevaringsbetingelsen for et lægemiddel søges, når der er tale om stabilitetsmæssige problemer?
Ændringen skal søges som type II.
Foretages ændringen af stabilitetsmæssige årsager, kan den ikke søges som type IA(IN) – B.II.f.1.a (opbevaringstid) eller som type IB – B.II.f.1.d (opbevaringsbetingelse), da det forventes, at ændringen kan have betydning for lægemidlets kvalitet, sikkerhed eller effekt, jf. anneks II i forordningen.
Selvom ansøgningen søges som type II, behandles den efter type IB tidsfrister.
Hvordan skal ændring af emballagetype til tabletter søges, når man ønsker at tilføje en blisterpakning og i forvejen har en plastbeholder?
Ændringer af emballagetype for faste doserede lægemidler er defineret som type IB (B.II.e.1). I tilfælde af, at den nye emballagetype er mindre beskyttende, skal ændringen søges som type II, da det ikke kan udelukkes, at den nye emballage kan have indflydelse på lægemidlets kvalitet, sikkerhed eller effekt, jf. anneks II i forordningen.
Er det korrekt, at Sundhedsstyrelsen opfordrer til, at der ved grupperede variationsansøgninger på papir vedlægges en elektronisk version af ansøgningen?
Ja, det er korrekt.
Sundhedsstyrelsens håndtering og behandling af grupperede variationer lettes administrativt, når en grupperet ansøgning på papir er vedlagt en elektronisk version.
Vi foretrækker eCTD frem for NeeS, NeeS (eller VNeeS ved veterinære ansøgninger) frem for mindre strukturerede dokumenter og endelig tekstbaserede dokumenter frem for rene scanninger.
Der er ikke tale om et krav, og det vigtigste er da også, at den elektroniske version er identisk med papirversionen, og rene scanninger er således også velkomne.
Hvordan skal man søge om tilføjelse af tests for urenheder/nedbrydningsprodukter til færdigvarespecifikationen, herunder grænser for specificerede, uspecificerede og/eller total?
Tilføjelse af tests for urenheder/nedbrydningsprodukter til færdigvarespecifikationen skal altid følge en type IB procedure.
Hvordan søges en opdatering af færdigvarespecifikationen med nye eller ændrede tests og/eller krav i Ph. Eur.?
Indehaveren af markedsføringstilladelsen har lovmæssig pligt til at opfylde de krav, der er beskrevet i Ph. Eur.
Ændringer, som implementeres inden Ph. Eur. monografien træder i kraft, skal ikke ansøges, men kan eksempelvis oplyses i forbindelse med anden variation.
Ændringer, som implementeres efter at monografien er trådt i kraft, eller hvor en specifik version af monografien er nævnt i dossieret, skal søges som ændring af færdigvarespecifikation (B.II.d.1) eller testmetode (B.II.d.2).
Hvordan søges udskiftning af proceskontroller?
Udskiftning af proceskontroller skal søges som en type IB variation (B.II.b.5.f) eller (B.II.b.5.z), med mindre ændringen er en type II variation.
I det tilfælde, hvor indehaveren af markedsføringstilladelsen ønsker at tilføje et nyt fremstillingssted, hvor proceskontrollerne er lidt anderledes end det godkendte, skal udskiftning af proceskontroller søges som en type IB variation (B.II.b.5.f), idet tilføjelse af et nyt fremstillingssted tolkes som et kvalitetsanliggende (quality issue).
Det er ikke acceptabelt at søge udskiftning af proceskontroller som en type IA tilføjelse af nye proceskontroller (B.II.b.5.b) og samtidig søge en type IA om fjernelse af gamle proceskontroller (B.II.b.5.c).
Hvordan skal Present/Proposed-feltet i ansøgningsskemaet udfyldes?
I de to kolonner for hhv. Present og Proposed skal der anføres, hvad der er godkendt nu (Present), og hvad der søges godkendt (Proposed).
Formålet er at give et overblik over alle de ansøgte ændringer. Teksten skal være entydig og så kort og præcis som mulig. Selve ændringerne markeres (f.eks. med fed skrift).
Det er ikke tilstrækkeligt i feltet kun at henvise til et vedlagt bilag. En undtagelse er dog, hvis der henvises til et bilag, som er udformet som et Present/Proposed-felt i sig selv.
Ved hver ændring bør der tilføjes en henvisning til det tilhørende sektionsnummer i dossieret (f.eks. modul 3.2.P.5.4).
For grupperinger skal det være tydeligt, hvilke ændringer, der hører til hvilke variationer. Det kan gøres ved at tilføje variationsnummer ud for de enkelte ændringer, eller ved at indsætte et separat Present/Proposed-felt for hver variation.
Er det korrekt, at Sundhedsstyrelsen opfordrer til, at ansøger noterer deres eget interne referencenummer (”Applicant´s reference”) i ansøgningsskemaet i boksen, hvori der også skrives navn og adresse på ansøger/MAH?
Ja, det er korrekt.
Sundhedsstyrelsens håndtering af variationsansøgningen lettes administrativt, når ansøgers interne referencenummer oplyses på ansøgningsskemaet.
Hvordan søges ændringer eller en opdatering af en Active Substance Master File (ASMF/DMF)?
Vi anbefaler, at MAH søger ændringer til ASMF som én samlet type II-variation, eks. opdatering fra version 01 til version 02. Herved kan alle ændringer til både den åbne del (AP) og den lukkede del (RP) søges i en og samme variation og unødige diskussioner om, hvordan ændringer søges korrekt, undgås.
Desuden sikres det, at alle ændringer bliver inkluderet i variationsansøgningen, så de ikke skal søges efterfølgende. Endvidere undgås også det problem, at AP og RP indenfor samme version af ASMF ikke godkendes samtidig.
Selvom alle ændringer søges som en type II-variation er det naturligvis fortsat MAHs opgave sammen med råvarefremstilleren (ASM) tydeligt i variationsansøgningen at redegøre for de ændringer, der er foretaget mellem to opdateringer af en ASMF, herunder angivelse af versionsnumre for ASMF, hvor ændringerne er beskrevet (AP og RP).
Kan en default IA variation, dvs. IA-z variation, anvendes som klassificering, såfremt der er tale om en mindre ændring, der ikke er beskrevet i guideline om klassificering af variationer fra Kommissionen, og som ikke påvirker lægemidlets kvalitet/sikkerhed/effektivitet?
Nej, med undtagelse af nedenstående situation.
Brug af IA-z som klassificering er kun en mulighed, såfremt at én type IA variationsrekommandation er givet som følge af en Artikel 5 ansøgning (jf. forordning 1234/2008 med senere ændringer).
Det er derfor ikke en muligt, at ”opfinde” en IA-z variation, såfremt ændringen ikke kan identificeres i guideline om klassificering af variationer fra Kommissionen, hvilket betyder, at ændringen skal søges som en default type IB variation (IB-z).
